حدد علماء مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال متغيرات محددة في الحمض النووي في المناطق غير المشفرة في الجينوم والتي تساهم في مقاومة العلاج الكيميائي في سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL).

وذكر موقع ميديكال إكسبريس أن النتائج قادت الفريق إلى كشف الآلية الكامنة وراء مساهم غير معروف سابقًا في المقاومة العلاجية.

وقد تم هذا الاكتشاف من خلال الجمع بين التقنيات الجديدة للتغلب على القيود السابقة في فهم الجينوم غير المشفر، والذي يمكن تكييفه مع أنواع أخرى من السرطان والأمراض.

تم نشر النتائج في مجلة Nature Communications.

سرطان الدم الليمفاوي الحاد

سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) هو سرطان الطفولة الأكثر شيوعا.

معدلات البقاء على قيد الحياة تزيد عن 94% بسبب العلاج الحديث.

ومع ذلك، فإن أولئك الذين يعانون من مرض منتكس أو متكرر، غالبًا بسبب مقاومة العلاج الكيميائي، لديهم معدل بقاء أقل بكثير بنسبة 30-40%.

ودرس الباحثون متغيرات المقاومة الموجودة في الجينوم غير المشفر، والذي يشكل 98% من الحمض النووي ولا يحتوي على جينات.

وقد ركزت المحاولات السابقة لتحديد آليات المقاومة للعلاج الكيميائي على الحمض النووي الذي يشفر الجينات.

إن النظر مباشرة إلى الجينات أمر أبسط لأن الحمض النووي غير المشفر يمكن أن يكون له علاقات معقدة مع وظيفة الجينات، لكن مجموعة سانت جود أظهرت أن ذلك ممكن.

وقال المؤلف المقابل دانييل سافيتش، من قسم الصيدلة والعلوم الصيدلانية في سانت جود: "لقد أثبتنا أن لدينا الآن الأدوات اللازمة للعثور على العوامل الوراثية غير المشفرة ذات الصلة التي تساهم في مقاومة العلاج الكيميائي، الهدف النهائي هو فهم آليات مقاومة الأدوية حتى نتمكن من تطوير علاجات جديدة وتحسين العلاجات الكيميائية الموجودة على أساس التركيب الجيني الفريد للفرد".

وقال المؤلف الأول المشارك جاكسون موبلي: "إن 98% من الجينوم غير المشفر يحتوي على تعليمات، وإذا كنا نبني مبنى، فإن الجينات تشفر القضبان الحديدية والأسلاك والخرسانة؛ والحمض النووي غير المشفر هو المخططات،  وقد وجدنا التغييرات الصغيرة في المخططات التي تؤثر على مدى استجابتك لعلاجات معينة".

استكشفت المجموعة متغيرات مقاومة جديدة غير مشفرة من خلال الجمع بين أحدث التقنيات لفحص عينات المرضى والبيانات السريرية حول نتائج العلاج. في الماضي، ركزت الأبحاث على جين واحد أو متغير واحد.

ومع ذلك، فإن الجمع بين أساليب تسلسل الحمض النووي عالية الإنتاجية سمح للباحثين في سانت جود بإجراء شاشات متغيرة متوازية على نطاق واسع.

أتاحت هذه الشاشات الكبيرة اختبار أكثر من 1600 متغير في وقت واحد لتحديد أي منها كان فعالًا.

هذه الزيادة الهائلة جعلت النتائج أكثر شمولا، مما أدى إلى اكتشاف أكثر من 500 متغير وظيفي غير مشفر للحمض النووي المرتبط بمقاومة العلاج الكيميائي.

قال المؤلف الأول المشارك كاشي راج بهاتاراي: "يمثل عملنا أكبر تحقيق وظيفي للمتغيرات الموروثة غير المشفرة المرتبطة بالسمات الدوائية، خاصة في الجميع، فلقد تحققنا من أن المتغيرات المحددة لها أيضًا تأثير مماثل في خطوط الخلايا وعينات المرضى".

آلية مقاومة جديدة

من خلال مسح العديد من المتغيرات غير المشفرة في وقت واحد، تمكن الباحثون من العثور على المتغيرات الأكثر تأثيرًا عبر أنواع فرعية مختلفة من سرطان الدم الليمفاوي الحاد وربطها بجين معين باستخدام تقنيات رسم خرائط الجينوم ثلاثية الأبعاد المبتكرة.

ومن خلال إيجاد الآلية الكامنة وراء كيفية تأثير المتغيرات في الجينوم غير المشفر على نشاط الجين المستهدف، يمكنهم معرفة كيفية تأثيره على استجابة السرطان للعلاج.

على سبيل المثال، أدى الإصدار العلوي من الشاشة إلى اكتشاف آلية مقاومة جديدة.

كانت المقاومة لعقار العلاج الكيميائي فينكريستين.

قام الباحثون بفحص كيفية ارتباط الحمض النووي الذي يحتوي على المتغير الوظيفي فعليًا بالجين المستهدف وأي عوامل النسخ، والبروتينات التي توجه التعبير الجيني، كانت متورطة.

ووجد العلماء المتغير المرتبط بالقرب من جين EIF3A، المعروف بتورطه في تكاثر الخلايا وبقائها، وعندما قاموا بحذف الحمض النووي الذي يحتوي على المتغير أو أعادوا الطفرة إلى التسلسل الأصلي، فقد تمكنوا من تغيير حساسية الخلايا لعامل العلاج الكيميائي فينكريستين.

تعمل هذه الدراسة كدليل على مبدأ كيفية أخذ متغيرات الحمض النووي غير المشفرة وربطها ميكانيكيًا بسمة ما، مثل مقاومة العلاج الكيميائي. لقد كانت هذه مشكلة طويلة الأمد تعيق أبحاث الجينوم حول المتغيرات الموروثة، من السرطان إلى القضايا العصبية.

وقال سافيتش: "في أي دراسة ارتباط على مستوى الجينوم، توجد جميع المتغيرات المرتبطة تقريبًا في الجينوم غير المشفر، لذلك، فإن ربط هذا الاختلاف بوظيفة الجينات ومن ثم بسمة فعلية، مثل مقاومة العلاج الكيميائي أو الاستعداد للأمراض، يعد أمرًا صعبًا، وقد أظهرنا أننا قمنا بتسخير الأدوات والتقنيات لفحص الجينوم غير المشفر بشكل منهجي وفهم ما يفعله، ونأمل أن يتم استخدام النتائج التي توصلنا إليها لتحسين النتائج السريرية لدى جميع المرضى".